瀰漫性血管內凝血( dessiminated intiavascular coagulation, DIC),
別名:去纖維蛋白綜合徵, 血管內凝血-去纖維蛋白溶解綜合徵, 消耗性凝血病
A.【概述】
瀰散性血管內凝血（dessiminated intiavascular coagulation,DIC）是一類獲得性的疾病，發生在許多疾病的病理過程中。
由於小血管發生凝血，形成廣泛的微血栓，大量的凝血因子被消耗，并繼發激活纖維蛋白溶解，因而引起嚴重的廣泛的全身性出血。
本病也被稱為：去纖維蛋白綜合徵；消耗性凝血病；血管內凝血-去纖維蛋白溶解綜合徵等不同的名稱。本病在臨床上可有出血、休克、器官損害、溶血等一系列的主要表現，病勢凶險，死亡率高。
B.【病因學】
引起DIC的病因很多。根據國內一組材料的分析中，以感染為常見，約占發病總數的1/3以上，其次為惡性腫瘤（包括急性早幼粒細胞白血病在內）兩者合併一起占病因的2/3左右。廣泛的外科手術、組織損傷、產科意外、體外循環等也都是DIC發生的常見病因。
各種病因發生DIC的發病機理不完全相同。其主要幾種引起DIC的機理如下：
（一）感染
革蘭陰性及陽性細菌的敗血症均可引起，但以革蘭陰性的細菌更常見，如大腸桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌、傷害桿菌等，革蘭氏陽性的細菌如金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌等，革蘭氏陽性的細菌如金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、梭狀芽胞桿菌等。
非細菌感染引起的較少見，如病毒、立克體、原蟲、螺旋體及真菌感染等。細菌感染的發病主要包括細菌感染本身的因素及所產生的內毒素。細菌感染後，血管內皮細胞損傷，可釋放大量組織因子進入血液，促進凝血、補體對凝血、纖溶及激肽系統的激活也有關係。
關於內毒素，實驗中已證明，如在試管中將革蘭陰性細菌的內毒素加入血液中可引起單核細胞的原生膜上產生組織因子活性。
如果在兔類用大量烷化劑消耗單核細胞後注射內毒素就不會發生DIC，內毒素接觸血管內皮細胞也會產生組織因子活性。
但目前也有發現在革菌陽性菌胞壁中的Peptidogyciw（一種誘發DIC的肽醣）與techoic酸的含量比例與DIC的發生也有關，足見在感染中引起DIC的病理是複雜的，也是多方面的，緩激肽對血管有強烈的舒張作用，是感染中引起血壓下降和發生休克的一方面原因。
（二）惡性腫瘤
癌腫中以胰、腎、前列腺、支氣管等的癌腫，DIC較常見，急性早幼粒細胞白血病也容易併發DIC。
在癌腫DIC特別容易發生在有廣泛轉移或有大量組織壞死的病例，這是因為在這些病例中，腫瘤細胞分泌出大量的粘蛋白，組織因子、前凝血物質、蛋白分解酶，具有促進凝血和促發DIC的病理作用。
Trousseau綜合徵是惡性腫瘤發生慢性DIC的病例，表現為反覆發作的遊走性動靜脈血栓，甚至可以是首發的表現。
（三）產科意外
包括羊水栓塞、胎盤早期剝離、高滲性鹽水流產、妊娠毒血症、死胎滯留、子宮破裂、剖腹產等，均可見到發生DIC，發病的機理主要是由於羊水和胎盤等組織有大量的組織因子進入血循環，促進血液凝固，此外，高凝狀態及血管及血流的異常改變也可能是發病的因素。
（四）其他
嚴重的頭部損傷併發DIC可能由於有潛在凝血活性的因子通過破壞的血腦屏障，進入血液循環，促進血液凝固。
毒蛇咬傷引起DIC，除組織損傷後釋放出大量組織因子，進入血液促進凝血外、蛇毒本身的分泌物質也有使纖維蛋白原轉變為纖維蛋白的作用。
免疫性疾病如系統性紅斑狼瘡、移植物的排斥反應等引起DIC，主要是疾病中的異常免疫機理引起廣泛的血管內皮細胞損傷，補體激活對促進凝血機制有關。
肝病如急性肝壞死、肝硬化及其他有嚴重肝功能損害的病例中，也容易發生DIC，其原因除由於以上相類似的血管內皮損傷和促凝物質的影響外，另一方面的原因則是由於在肝病中吞噬和清除促凝物質的功能減弱。
體溫升高，酸中毒、休克、缺氧引起血管內皮細胞的損傷，可誘發或加重DIC、溶血性疾病或溶血反應中，紅細胞也可促發促凝物質誘發或加重DIC。
在DIC中發病機理最主要的變化是由於凝血酶及纖溶酶兩方面引起的後果，兩者的作用在體內產生了許多凝血和纖溶活性的物質。
兩者的作用又可因不同的病因，病情的緩急輕重而異，也可在疾病的不同時相中產生不同的變化，要經過一系列的化驗檢查加以發現，在凝血酶的作用方面，首先是使纖維蛋白原分解出蛋白肽A，形成纖維蛋白單體，單體相互聚合成纖維蛋白，並在因子ⅤⅢ的交聯作用下形成血栓，但纖維蛋白（原）也可與纖維蛋白裂解產物（FDP）形成可溶性複合物，凝血酶還可激活因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ、蛋白C系統和血小板，刺激多種活性介質物質的產生如血小板激活因子（PAF）、前列環素、VW因子等，凝血酶還可通過血管內皮細胞影響纖溶系統，因此體內凝血酶活性的改變就會引起體內有關生化凝血活性物質的各種變化。
其綜合的結果是纖維蛋白原、因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ、蛋白C及血小板等因大量消耗而減少，血小板的功能異常，纖溶酶原是在各種激活因子，也在組織纖溶酶原激活因子的作用下被激活轉變成溶酶。
纖溶酶作用於纖維蛋白（原）形成FDP/fdp、FDP可以抑制纖維蛋白的形成與聚合，抑制血小板激活，可以使凝血因子分解及滅活，使纖維蛋白，因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ的含量減少。從以上兩者作用的結果看，在發生DIC時，體內凝血及纖溶的變化是極複雜的。
此外在DIC中抗凝物質減少包括抗凝血酶Ⅲ、蛋白C系統的成份，組織途徑抑制因子等。
瀰散性血管內凝血的病因及病理變化
A.【病理改變】
在90%的DIC屍解的病例中，可發現微血管內有微血栓形成及纖維蛋白沉著，以肺、腎、胃腸道、腎上腺等器官中較多見。
較小的微血栓在蘇木素-伊紅染色中可被忽略，可用Mallory磷鎢酸蘇木素染色或用電鏡加以觀察，對屍解中未出現血栓的也可能是由於屍解後發生纖維蛋白溶解所致，腎臟的檢查中可發現有腎小管壞死或兩側嚴重的皮質壞死，少數病例的肺部可有非栓塞性內膜炎或肺部透明樣病變。
B.【臨床表現】
極輕微的病例可僅有實驗室的異常，臨床表現按起病急緩、症狀輕重可分為急性與慢性兩類，以急性為主，表現為嚴重廣泛的出血。
慢性的症狀隱匿，以栓塞為主，症狀可被原發病的症狀掩蓋，不一定有大量出血。症狀表現在DIC中主要表現為出血、休克、栓塞、溶血四個方面：
（一）出血
急性的DIC主要表現為突然發生的大量廣泛的出血，出血可隨原發病變而不同，皮膚出血呈一處或多處的大片瘀斑或血腫產科意外有大量的陰道流血，在手術中發生時，傷口可滲血不止或血不凝固。在局部注射的部位則有針孔持續滲血。
嚴重的病例也可有胃腸道、肺或泌尿道出血。特殊少見的暴發性紫癜多發生於感染，特別是兒童流行性腦膜炎的患者從皮膚紫癜可發展成界限清楚的紫黑色皮膚壞死及下肢壞疽，出血以兩下肢及臀部為主。
（二）微血管栓塞症狀
在慢性的病例中比較明顯，如惡性腫瘤中見到的Trousseau綜合徵可見到臨床有遊走性血栓性靜脈炎、血管瘤患者可伴有Kasabach Messitt綜合徵。
器官內血管中有血栓時可伴有相應器官的缺血性功能障礙或甚至功能衰竭，以肺部及腎臟最常見，腎臟有血栓時常有腰痛、血尿、蛋白尿、少尿，甚至尿毒症及急性腎功能衰竭，肺栓塞可引起呼吸困難、紫紺、呼吸窘迫綜合徵。
（三）低血壓及休克
見於嚴重的病例，休克的程度與出血量不成比例，以革蘭陰性桿菌敗血症引起的DIC最常見，可與DIC形成惡性循環。是病情嚴重，預後不良的徵兆。休克一旦發生後會加重DIC，引起器官功能障礙。
（四）溶血
常較經微，一般不容易覺察。微血管病性貧血，除有貧血及溶血的症狀外，血象中還可有紅細胞的畸形和破碎。
C.【輔助檢查】
實驗室檢查是DIC診斷的一項重要依據。有確診意義的化驗應該能直接反映凝血酶或纖溶酶活性，但目前臨床上採用的大多數是這兩者作用的間接反映。
這方面開展的項目雖然比較多，但往往缺乏足夠的敏感性特異性，因此，臨床上常把幾種化驗的結果結合起來，進行診斷，鑒於DIC是一類重危急診，對臨床的化驗檢查還要求要簡單實用，能迅速作為診斷的依據，藉以指導治療，
因此，有的化驗雖然比較精確，但由於操作複雜，花費時間多，只有在進一步的診斷時才進行。此外，化驗結果存在時相變化，要求結合臨床作動態觀察，化驗的檢查分為兩部分：
初步的化驗項目中包括血小板計數，活化凝血活酶凝結時間（APTT）及凝血酶原時間和纖維蛋白原的含量測定。
如果化驗全部結果符合診斷，診斷就可以確定。但是，如果化驗并不全部符合，就要考慮到假陰性或假陽性的可能要作進一步的化驗，如用對纖維蛋白單體的檢查反映凝血酶凝血酶對纖維蛋白原的作用。
檢查纖維蛋白（原）的裂解產物反映纖溶酶的活性亢進，D-二聚體的檢查更可靠，可以反映纖溶酶對交聯纖維蛋白的裂解。
@.茲按實驗檢查結果對診斷的意義分述如下：
（一）有關消耗性凝血障礙的檢查結果
1.血小板減少 一般而言，應低於10萬/mm3，如計數>15萬/mm3（表示DIC的可能不大，檢查對原發病已有血小板減少者，參考價值不大。
2.凝血酶原時間（PT）及活化凝血活酶時間延長。
這兩項檢查操作簡單，在DIC的早期即可出現延長，陽性率高，但如結果正常，則不能除外DIC的診斷。如PT及APTT的檢查結果均延長，對DIC診斷的意義。
3.纖維蛋白原含量測定 血漿中的纖維蛋白應低於150m/dl，對DIC的診斷才有意義。對病例發生DIC前原有纖維蛋白原增高者，發生DIC後下降可不明顯，隨訪觀察可發現有進一步的減少。
4.其他 如出血時間延長，凝血時間延長，血塊退縮不良 對診斷均有一定的參考價值。
（二）有關纖維蛋白單體的檢查
1.血漿硫酸魚精蛋白副凝固試驗（3P試驗）：低濃度的魚精蛋白可引起纖維蛋白單體的聚合，在DIC中，3P試驗陽性，血漿中出現纖維蛋白絲或膠凍狀物形成，而正常人則為陰性，抽血時血液如有凝固可有假陰性。
2.乙醇膠試驗 加入50%的乙醇溶液能離解纖維蛋白單體及纖維蛋白早期降解產物形成的複合物，然後出現纖維蛋白自行聚合，形成膠凍狀凝塊或形成蛋白絲。此試驗的陽性率低於3P試驗，但特異性比3P高，由於兩者的方法均較簡便，臨床上可將兩者同時進行，以增加診斷的可信性。
（三）有關纖維蛋白降解產物的化驗
1.凝血酶時間延長
由纖維蛋白原減少及/或纖維蛋白降解產物增多引起。測定的結果可受到肝素治療的影響。
2.紅細胞凝集抑制試驗陽性
可用以測出受檢血清中的FDP，在預先已被抗纖維蛋白原致敏的紅細胞中加入受檢血清，如血清含有與纖維蛋白原具有共同抗原簇的FDP增多時，紅細胞發生凝集抑制。
3.葡萄球菌聚集試驗陰性
纖維蛋白原和早期纖維蛋白降解產物可使某些凝固酶陰性的金黃色葡萄球菌聚集。如加入受檢血清後呈陽性，表示含有纖維蛋白（原）的降解產物。
4.乳膠凝集試驗（Fi試驗）
應用特異的抗纖維蛋白原、D、E碎片抗體標記的乳膠顆粒。如患者的血漿中含有纖維蛋白降解產物特別是D、E碎片，就發生乳膠顆粒凝集。
5.FDP酶聯免疫吸附試驗
應用抗纖維蛋白原抗體與受檢標本中的抗原產生免疫反應，再加入辣根過氧化酶標記，產生的顏色與標本中FDP的含量成比例。
（四）有關纖溶活性的檢測
1.優球蛋白溶解時間測定
血漿中的優球蛋白含纖溶成份，而不含纖溶酶抑制物。纖溶活性增強，優球蛋白溶解時間縮短。正常人優球蛋白溶解時間>120min,<70min表示明顯的縮短。
2.纖維蛋白平板溶解試驗
將被檢血漿標本加入纖維蛋白製成的平板上，由於血漿中含有一系列的纖溶成份，孵育後，通過測試平板上纖維蛋白溶解的面積，可以計算出被檢血漿中纖溶活性的大小。
（五）有關DIC診斷的其他的一些檢查
1.在抗凝物質中可進行抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）及蛋白C系統中成份的測定。
2.在纖溶的活性檢查中還可測定纖溶酶原抗原的含量及纖溶酶原激活物（tPA）和纖溶酶測定（髮色底物法）等。
3.在纖維蛋白降解產物的檢測中，還可測定D-二聚體，對DIC診斷的特異性更高（國內已有藥盒供應，血漿FPA含量增高反映凝血系統激活凝血酶的生成，可以鑒別原發性和繼發性纖溶，也可用作抗凝治療中的監測指標。
4.血漿血小板β球蛋白（B-TG）及血小板第4因子（PF4）的測定增高表示血小板被激活及其釋放反應亢進。血小板代謝產物如血栓烷（Txβ2）及丙二醛（mDA）的測定，有助於瞭解體內血小板的活化，均有助於DIC的發病機理的研究。以上一些化驗，在一般臨床工作中較少做。
5.血塗片紅細胞形態學的檢查 DIC發生微血管性溶血時，血塗片中可有紅細胞的碎裂及變形，如盔甲細胞等，超過2%時有診斷參考價值。
D.【診斷】
DIC是在一些原發病的基礎上發生的。因此，在一些有可能發生DIC的疾病中要提高警惕，可以早期明確診斷。從臨床的症狀中，特別要注意到突然出現在原發病中難以解釋的大量或廣泛的出血、血液凝固障礙，難以糾正的頑固性休克、血管內栓塞及器官功能衰竭，急性的症狀以大量出血為主；慢性的以栓塞為主，而可無明顯的大量出血。
急性DIC的出血還須與繼發纖溶和嚴重肝病的出血區別。但原發性纖溶的病倒在臨床上比DIC遠為少見。在化驗方面如同時有血小板減少，PT或/及APTT延長，纖維蛋白原減少三次化驗符合，結合臨床，診斷即比較肯定。
如僅有三項中的兩項符合，就要考慮到化驗中的假陽性和假陰性，要做進一步的化驗項目，必要時，也要做動態觀察。新的一些化驗項目，對技術設備要求高，也要求有一定的化驗試劑。D-二聚體的檢查已在臨床上應用。對DIC診斷的可靠性較高。
E.【治療措施】
（一）對病因及原發病的治療
原發病的治療是DIC治療的一項根本措施，例如，積極控制感染、清除子宮內容物如死胎、胎盤等，抗腫瘤治療，對原發病不能控制往往是治療失敗的主要原因。
（二）支持療法
與DIC同時存在的缺氧，血容量不足、低血壓、休克等可影響治療的結果應當盡力加以糾正，提高療效。
（三）肝素
DIC中對肝素用法的意見尚未統一，一般人認為，DIC的治療應首先針對病因，如病因可以迅速去除，可不一定用肝素，或僅選擇性地用。
對僅為DIC疑似的病例，或僅有化驗陽性時，應嚴格掌握指徵。對有栓塞症狀為主，確認DIC的病例，則應爭取早用，防止病情發展加重。
肝素的治療一般採用中等量，每4～6小時靜脈50mg；也可靜脈滴注，每小時10mg左右，24小時的劑量為200～300mg。肝素用量尤其是開始時不宜過大，根據治療反應加以調整。凝血時間應控制在20～30分鐘，APTT維持在正常值的1～21/2倍。
小分子肝素的抗凝作用較穩定，有人認為優於肝素。最近有人採用小劑量肝素，每12小時皮下注射一次，每次2500單位。小劑量肝素治療的優點是無出血併發症，不需要實驗室監測。
肝素治療有效時，血漿纖維蛋白原的含量，於治療後1～3天恢復，FDP降低，肝素過量時，可靜脈輸入魚精蛋白中和及輸新鮮血。
（四）抗血小板藥物
常用的是潘生丁成人劑量每日400～800mg，分三次口服，或100～20mg置於100ml葡萄糖液中靜脈滴注，每4～6小時重複一次，也可用阿司匹林，每日1.2～1.5g，分三次口服或兩者合用，適用於輕型病例或高度懷疑而診斷尚未肯定者，此外，低分子右旋糖酐每次500ml靜脈滴注可降低血粘度，抑制血小板聚集，也可與潘生丁合用。
（五）抗纖溶藥物
一般在繼發性纖溶作為主要的出血因素時用，常用藥包括6-氨基已酸、對羧基苄酸、止血環酸或抑肽酶，好轉後減量。
（六）補充血小板或凝血因子
如凝血因子過低，可輸血、血漿或給纖維蛋白原製劑。每克可提高血濃度25～50mg%，止血作用要把纖維蛋白原提高到100mg/dl以上，如血小板減少，可輸濃縮血小板。
（七）ATⅣ濃縮劑的應用
有人在靜脈滴注肝素時，同時靜脈滴注ATⅣ，提高療效，靜脈滴注1500u/d（相當於血漿內1500ml中的含量）。
DIC 是一種突發性而且危及生命的出血功能異常，有時卻又相對緩和，甚至是臨床上的亞急性疾患。
儘管 DIC可由一系列疾病引起，但多數與產科急症、轉移性惡性腫瘤(metastatic malignancy)和嚴重創傷以及細菌性敗血症( bacterial sepsis)有關。
每一種情況中都有一種觸發機制。例如，腫瘤或創傷時壞死組織會釋放組織因子進入血液循環中，而內毒素(endotoxin)活化凝血通路中的多個環節。
除了直接活化Hageman因子(XII因子〉之外，內毒素可誘導單核細胞和內皮細胞表面組織因子(endothelial cells)的表現，加速凝血過程。
這些強效的凝血刺激使得於微血管中形成小血栓和栓塞，發生DIC的早期凝血期。隨後，為凝血因子消耗期和繼發纖維蛋白降解期(secondary fibrinolysis)。
纖維蛋白持續形成和纖維蛋白分解導致消耗凝血因子和血小板，以及纖維蛋白分解產物的抗凝作用(antihemostatic effects)均會引發出血。
(@先刺激凝血，消耗凝血資源，繼而之後引發出血)
DIC 的臨床表現會因為病程和嚴重程度不同而有所差異。許多患者會出現廣泛的皮膚粘膜出血、手術切口出血、針灸和導管穿刺道的出血。
還有手足發紺、血栓形成，以及指（趾）、生殖器及鼻部會有壞疽前徵兆( pregangrenous )的現象。該區域因為血管收縮或血管栓塞(microthrombi)等原因使得血流明顯減少。
有些患者尤其惡性腫瘤患者的繼發性慢性DIC，可由實驗室檢查得知是否異常、有無出血或者形成血栓的跡象。
實驗室檢查發現包括血小板減少、碎裂紅血球是因為纖維蛋白栓塞(fibrin thrombi)和細胞擠壓所致。PT、PTT延長，凝血酶時間延長，凝血蛋白消耗導致纖維蛋白原( fibrinogen)濃度下降，繼發纖維蛋白溶解(secondary fibrinolysis)形成的纖維蛋白分解產物濃度升高。
D二聚體免疫檢測(immunoassay)，可以特異性地檢測出纖維蛋白的交聯衍生物( cross-linked derivatives)。血漿纖維蛋白原濃度為能預測DIC出血情況的指標，低纖維蛋白原者較容易發生出血。
@.肝臟疾病所導致的凝血功能障礙
肝功能失常經常伴隨有凝血功能障礙的問題。導致肝臟功能失常病人的主要出血原因：
A.解剖因素：
1.門脈高壓(portal hypertension)
2.靜脈曲張(varices)
3.脾臟腫大和繼發性血小板減少
4.消化性潰瘍
5.胃炎
B.肝功能異常：
1.凝血因子前驅蛋白(procoagulant proteins)減少；纖維蛋白原( fibrinogen)，凝血酶原(prothrombin)；V ，VII，IX，X ，XI因子。
2.凝血抑制物（coagulation inhibitors）合成減少
3.維生素K吸收及代謝障礙
C.不能清除活化的凝血蛋白導致：
1.播散性血管內凝血(disseminated intravascular
2.系統性纖維蛋白溶解(systemic frbrinolysis)
D.治療併發症：大量輸血
因為大量灌注血漿可能會引起肝性腦病變(hepatic encephalopathy)和體內的水、鹽滯留。應該避免使用凝血酶原複合物濃縮劑(prothrombin complex concentrates)，因為它僅能替代依賴維生素K的因子，而且可能感染肝炎和愛滋病病毒，並含有微量活化的凝血蛋白。
同樣地，纖維蛋白原濃縮物(冷凝沉澱晶： cryoprecipitate)富含VIII因子和纖維蛋白原，在尚未使用新鮮冷凍血漿前l時不應使用。
過去曾經提倡用肝素控制DIC，但此法特別危險，尤其肝硬化患者並不推薦使用，因為肝素代謝異常可引起嚴重出血。
@.肝素引起出血
1.纖維蛋白溶解缺陷 (FIBRINOLYTIC DEFFCTS）
纖維蛋白溶解系統發生缺陷時也可能稍發生出血。α2纖溶抑制物(plasmin inhibitor)以及纖溶酶原活化抑制物(plasminogen activator inhibitor PAl)缺乏的病人在受傷及手術後隨著纖維蛋白沉澱和纖維蛋內迅速溶解，可能會導致病人反覆出血的情形。
同樣的肝硬化患者可能會有組織纖溶酶原活化劑(tissue plasminogen activator TPA)及系統性纖溶（systemic fibrinolysis）的清除障礙造成出血缺陷。
少數的腫瘤病人例如轉移性攝護腺癌(metastatic prostatic cancer)的出血缺陷是因為原發性纖溶(primary fibrinolysis)，並不是DIC引起的瀰漫性出血。
診斷包括不正常的低纖維蛋白原濃度，伴隨相對正常的PT 、PTT、血小板計數正常或接近正常值，於此時鑑別是原發性纖溶或是DIC伴發的繼發性纖溶是困難，甚至是不可能的。
確定是原發性纖溶後不用肝素治療而是須用血漿治療，偶爾也用纖溶抑制物如EACA，但疑似有DIC的患者不應用EACA治療除非同時給與肝素。因為可使得病人形成大塊的而且致命的血栓。
2.循環抗凝物(CIRCULATING ANTICOAGULANTS)
循環抗凝物或抑制物通常是IgG抗體。此抗體干擾凝血反應。特異性抑制物使對應的凝血蛋白失去活件造成嚴重的出血。15%~20%接受血漿輸注的 VIII 因子、IX因子的缺乏患者可產生這種抑制物。特異性( specific )抑制物也見於本來就是健康的人。
雖然最常見的靶蛋白(target protein)是因子 VIII抗體。但是也有針對各個凝血蛋白的特異性抑制物。在非血友病(hemophiliacs)的抗因子 VIII 抗體( anti-fadυr VIII antibodies )見於產後婦女、使用了多種藥物的病人、系統性紅班狼瘡患者的自體免疫病人以及健康老年人。循環抗凝物也見於愛滋病患者。
3.抗凝血酶缺乏(ANTITHROMBTN DEFICIENCY)
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