多發性神經病變........可能是糖尿病症狀之一
林先生年約30出頭，因兩隻腳的大拇指老是覺得麻麻的而前來求診，經過理學檢查得知其全身神經肌腱反射能力降低，臨床上懷疑是多發性神經病變，進一步接受神經傳導速度檢查，終於獲得證實。
為了找出罹患多發性神經病變的原因，於是加以詢問其家族病史，發現林先生有多位家人患有糖尿病，再透過血液檢查，其飯前血糖值居然高達300單位以上，此時才恍然大悟，原來多發性神經病變就是林先生患有糖尿病的徵兆。
糖尿病並非單一疾病，而是代謝異常的症候群，所以病因甚多，除遺傳基因外，肥胖、飲食不當、缺乏運動、感染、妊娠、壓力等因素都是誘因。
早期糖尿病並無明顯症狀，隨著病情發展會出現程度不一的代謝紊亂，其中最典型症狀是「三多一少」，意思是指吃多、尿多、喝多、體重減少，但是也有些糖尿病患是完全沒有症狀的。
若是長期血糖控制不當，則容易引起許多併發症，其特殊的病變包括有視網膜病變、腎臟病變、血管病變、神經系統病變、腦病變等等。像林先生就是屬於無症狀的糖尿病患者，卻從神經系統病變才發現罹患了糖尿病。
針對林先生的病例，除了給予藥物以治療多發性神經病變外，更重要的是去控制糖尿病的病情。糖尿病雖然無法根治，但絕對可以控制。
飲食、運動和藥物一直是治療糖尿病的三大要素，而其中以飲食療法最為重要，缺乏飲食治療將使糖尿病的控制成為空談；
此外，研究也發現運動可以減緩或預防糖尿病發生。至於藥物治療方面，目前以口服降血糖劑和注射胰島素為主。
@.糖尿病多發性神經病變
約50%糖尿病患可能出現周邊神經病變，為糖尿病患者最常見的長期併發症。糖尿病神經病變有很多不同的臨床表現，可能影響感覺神經與/或運動神經，也可能影響自主神經；可能影響單一神經，也可能影響一群神經；
可能局部出現，也可能大範圍出現；影響的位置可能為近端或遠端肢體；大多數為慢性病
程，但有少數為急性發作；可能有很嚴重的疼痛症狀，也可能完全沒有症狀；做體檢時有的有明顯的神經學異常，有的則可能完全正常。
遠端對稱性多發性神經病變（distal symmetric polyneuropathy）為最常見的糖尿病神經病變。
A.臨床表徵
患者常抱怨有兩側肢體對稱性的感覺異常、疼痛（出現於穿襪子或戴手套的部位）。神經纖維長度較長者會先受到影響，故症狀先表現於最遠端的腳趾，之後再影響較近端的足部、下肢，再影響到腹部；少數可能影響到上肢，此時亦是由最遠端的手指先受影響。
糖尿病多發性神經病變主要影響感覺與自主神經，運動神經較少受影響、較晚出現。
有些專家再將糖尿病多發性神經病變分為細神經纖維病變（small nerve fiber neuropathy）與粗神經纖維病變（large nerve fiber neuropathy）。
細神經纖維（Aδ與C纖維）病變較早發生，通常會有疼痛/痛覺過敏，亦可能出現疼痛感覺喪失或冷熱等溫度感覺的喪失，但體檢可能無異常發現，電生理學檢查亦未能發現神經傳導速率減緩的跡象。
粗神經纖維(Aα與Aß纖維)病變會出現觸覺、振動與位置的感覺減弱或喪失，且會有肌腱反射變弱、肌肉瘦弱無力等運動神經受損的現象，造成運動失調（ataxia）、協調不良incoordination），較易跌倒。
糖尿病多發性神經病變最困擾的症狀為疼痛，且為患者求診的重要原因。疼痛主要發生於下肢或腳部，可能為持續性或陣發性，症狀在夜間更嚴重，在走動時改善，通常是位於深部的酸痛，但也可能有刺痛或燒灼、電擊般的疼痛； 疼痛通常持續存在，極少會自行恢復。
除自發性疼痛外，也可出現刺激引起的異常疼痛（allodynia，對平時不會造成疼痛
的刺激，例如輕微碰觸，感覺到疼痛）或痛覺過敏（hyperalgesia，對於正常情況下只有輕微疼痛的刺激，例如針刺，感到劇烈疼痛）。
B.診斷與篩檢
糖尿病為造成神經病變最常見的原因，但有些其他疾病也可造成神經病變，要診斷糖尿病神經病
變需先排除其他疾病，需要考慮的疾病包括慢性發炎性去髓鞘性多發性神經病變（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy）、維生素B12缺乏、甲狀腺低能症、尿毒症、愛滋病、單株免疫球蛋白病（monoclonal gammopathy）、酒癮、使用藥物或接觸
毒物。
若症狀主要影響運動神經、迅速惡化或病灶不對稱者，應考慮可能不是由糖尿病造成的神經病變。Dyck等人報告糖尿病合併有周邊神經病變者，有10%並非由糖尿病所引起。
診斷糖尿病多發性神經病變主要靠病史與理學檢查。詢問病史時除要了解糖尿病出現期間、血糖控制情形之外，要特別注意疼痛/感覺異常出現的時間、位置、形態、加劇因素、先前之治療與其效果。
理學檢查時要在兩側腳拇指做針刺感覺、溫度感覺、振動感覺(用128 Hz音叉)、10公克單纖觸覺等檢查，看是否有感覺異常。
上述檢查若有一個以上為異常，診斷出糖尿病多發性神經病變的敏感性>87%。10公克單纖觸覺
消失與振動感覺減低可預測未來發生足部潰瘍的機率。
體檢時還應注意是否有足部動脈血流減少的跡象、是否有足部變形（Charcot 關節病變）、潰瘍，並應評估活動力、步態、平衡以及踝反射。有時還可發現足部自主神經病變(促汗異常)的跡象。
只有在少數臨床表現不典型者，才有需要做較複雜的電生理學檢查，糖尿病神經病變之神經傳導速率變慢，故測量神經傳導速率有助於診斷神經病變。
但在糖尿病較早出現病變的為無髓鞘之細神經纖維（C神經纖維），細神經纖維之病變無法以神經傳導速率檢查出來，此時可做皮膚切片，可看到上皮內神經纖維密度降低。
75%的糖尿病神經病變未出現症狀，因此所有糖尿病患(即使無症狀者)都要做篩檢，以期及早發現神經病變。
篩檢方式為檢查兩側腳拇指之針刺感覺、溫度感覺、振動感覺、10公克單纖觸覺以及踝反射。第2型糖尿病在診斷時便應做神經病變之篩檢，第1型於診斷後5年開始做，之後每年做一次。
C.處 置
第一步為良好的血糖控制(糖化血色素愈接近正常愈好)，並避免血糖濃度過度起伏波動。改善血糖控制可減少神經病變的發生、減緩神經病變的惡化，可能無法恢復已發生的神經傷害。
若有高血壓或血脂異常亦要矯正。糖尿病患有16-26%會出現慢性神經病變
性疼痛，此種疼痛可影響日常活動、工作、睡眠，使生活品質變差，約1/3會出現焦慮、憂鬱症狀。
糖尿病多神經病變合併疼痛時，一般止痛藥(acetaminophen,NSAID)效果不好，三環抗憂鬱藥物、抗癲癇藥物、duloxetine、局部使用capsaicin可改善疼痛，但要注意這些藥物可能有副作用（表1）。
表1 .治療疼痛性糖尿病神經病變的藥物
類別 藥物 常用劑量 NNT
1.三環類抗憂鬱藥物
Amitriptyline 睡前10-75 mg 2.1
Nortriptyline 睡前25-75 mg ?
Imipramine 睡前25-75 mg 2.1
＊ 副作用
直立性低血壓、鎮靜、精神混亂、尿液貯留、口乾、便祕、體重增加、心臟傳導阻斷。副作用發生率較高
2.抗癲癇藥物
Gabapentin 300-1200 mg tid 3.9
Carbamazepine 200-400 mg tid 2.3
Pregabalin＃ 100 mg tid 4.2
＊ 副作用
鎮靜、眩暈、運動失調、水腫、體重增加、複視
3.血清素與正腎上腺素再吸收抑制物
Duloxetine＃ 每日60-120 mg 4.9-5.3 ＊ 副作用:鎮靜、運動失調、口乾、便秘、無食慾、出汗過多
鴉片類Tramadol 每日50-100 mg 3.9 ＊ 副作用:呼吸抑制、鎮靜、運動失調、便秘、痙攣、噁心、直立性低血壓
Substance P抑制物Capsaicin乳霜0.025-0.075%外用tid-qid 6.7 ＊ 副作用: 局部刺激
＊Number needed to treat(NNT)為達一例有50%以上改善所需治療的病例數，此數值愈低代表效果愈好＃美國食品藥物管理局核准用於治療疼痛性糖尿病神經病變的藥物
三環抗憂鬱藥物（tricyclic antidepressants, TCA）經由作用於中樞神經而產生止痛效果，使用TCA者為達一例有50%以上改善所需治療的病例數（number needed to treat, NNT）為 2.1。
三環抗憂鬱藥物價格便宜、效果還不錯，可做為治療神經病變性疼痛的優先選擇，但這類藥物有抗膽鹼激素性的副作用（口乾、便秘、暈眩、視力糢糊、尿液貯留、心律不整），另也會造成嗜睡、疲倦等中樞性的副作用，有相當多患者因而無法忍受。
嚴重心臟血管疾病、直立性低血壓、尿液貯留、青光眼患者不可使用三環抗憂鬱藥物。較晚上市的選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI）類之抗憂鬱藥物，治療神經病變疼痛的效果比三環類藥物差（NNT 6.7）。
Duloxetine為較晚上市的抗憂鬱藥物，經由抑制血清素與正腎上腺素（norepinephrine）的再吸收而產生作用，使用後預期約一半患者可改善50%以上，NNT約4.9-5.3，效果比SSRI好，但比三環抗憂鬱藥物差。
常見副作用為嗜睡、便秘，與其他用於治療疼痛性神經病變的三環抗憂鬱藥物或抗癲癇藥物比起來，duloxetine的特殊優點為體重不增加。
Venlafaxine為另一抑制血清素與正腎上腺素的再吸收的抗憂鬱藥，用於治療神經病變的疼痛NNT約 5-6.9，主要副作用為噁心、嗜睡。
抗癲癇藥物作用於周邊GABA(γ-amniobutyric acid)接受器以阻斷疼痛的感受，主要副作用為嗜睡、眩暈。
Carbamazepine效果與三環抗憂鬱藥差不多，但副作用較多，使其應用受到限制。
Pregabalin為較晚上市，且經美國食品藥物管理局核准用於神經病變的藥物，預期使用後約一半患者可改善50%以上，效果與最常用於治療神經病變疼痛的抗癲癇藥gabapentin差不多。
局部使用capsaicin將感覺神經之神經傳導物質(P物質)排空，阻斷痛覺往上傳送而達止痛效果。若其他藥物都無法解除疼痛，可考慮使用鴉片類藥物，藥效較弱的有tramadol (NNT 3.9)，較強的有oxycodone (NNT2.5)，但要注意鴉片類藥物的副作用。
糖尿病多發性神經病變合併疼痛時，建議先使用三環類藥物(例如amitriptyline)，若反應不好或無法忍受副作用時，再用抗癲癇藥物(例如gabapentin)；若仍反應不好，最後選擇鴉片類藥物(例如tramadol)。
為避免副作用，應由低劑量開始，之後再視狀況而逐漸增加劑量。要完全解除神經病變的疼痛並不容易，且用藥4-6週後才看的到效果，通常預期治療的效果為減少50%的疼痛，這樣子雖然無法達到完全不痛，但已能使相當數目的患者能回復工作能力與社交活動，改善情緒與生活品質。
必要時可合併使用不同類別的藥物(例如抗憂鬱藥物+抗癲癇藥物或抗癲癇藥物+鴉片類藥物)，可增強止痛效果，減少個別藥物的劑量，減少副作用，至於何種藥物組合較好仍不清楚。
在糖尿病多發性神經病變患者，解決疼痛為重要的處置目標，但上述藥物都只能做症狀治療，對於神經病變的病程並無改善。
若能針對神經病變的可能致病機轉來做治療，效果應會更好，此為近年研發的重要方向，但目前只有抗氧化劑α-lipoic acid與醛糖還原酶抑制劑epalrestat經研究證實其效用與安全性，其他
的藥物有的仍在進行研究中，有的則因副作用太大或因效果不好而未能實際應用於臨床上。
神經病變所引起的疼痛也可使用非藥物治療，例如經皮神經電流刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation)、高頻肌肉刺激、調頻電磁神經刺激、針炙、心理支持，但這些治療的效果較不確定。
D.足部照顧
糖尿病多發性神經病變的患者，由於下肢痛覺與溫度感覺喪失，較易因無痛性的受傷而發生足部潰瘍或神經病變性骨關節病變(Charcot 關節病變，主要症狀為急性發作的無痛性的足部變形)，需截肢的機率較高。
糖尿病患截肢的機率為無糖尿病者之15倍(10)，50-75%的非外傷性截肢是因糖尿病神經病變而做的。對於糖尿病多發性神經病變的患者，很重要的處置目標乃在於避免截肢，做法包括教導患者足部自我照顧；
每次回診時都要檢查足部，包括趾甲、溫度、脈搏(足背動脈)及衛生狀況，並應注意是否有潰瘍或受壓迫現象；每年要做完整的足部檢查，包括痛覺、振動、溫度、觸覺。
由於這類患者較易發生下肢受傷，若要運動最好選擇游泳、自行車或上臂運動等不必負重的項
目。
糖尿病前期與神經病變較輕微的血糖異常(糖尿病前期)也可能出現神經病變，原因不明的神經病變有40%有葡萄糖耐受不良。
故對於有神經病變者，都應驗血糖或做葡萄糖耐量試驗，看是否為糖尿病前期；對於糖尿病前期患者，亦應篩檢神經病變。Smith等的研究發現，生活形態改善(飲食與運動)可改善合併於糖尿病前期的神經病變所引起的疼痛。
E.結 語
糖尿病神經病變的表現變化多端，解除疼痛與避免截肢為處置上的重要目標。由於相當多糖尿病神經病變未出現症狀，因此所有糖尿病患都要做篩檢，以期及早發現神經病變並做適當處置。
在治療上，血糖、血壓、血脂肪的控制是必要的，但對於神經病變尚無特異性治療，針對神經病變的致病機轉來做治療是未來的目標。
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